Princesha dhe historiania e shek. XI-XII, Ana Komnena, përmend e para emrin e një fisniku nga familja Muzaka, i cili rreth vitit 1090 ishte ndër komandantët më të besuar të perandor Aleksi I Komneni. Origjina e familjes ishte nga zona e Oparit, ku Muzakajt kishin zotërimet fillestare të tyre me fshatrat Voskop, Lavdar, Xerje, Bec, Mazrek, Marjan, Dushan, Zerec etj.. Kronisti Gjon Muzaka (1510) kujton se varret e të parëve të familjes ndodheshin pranë kishës së Shën Triadhës në Lavdar të Oparit. Autoriteti dhe roli politik i Muzakajve dëshmohet qartë që në shek. XIII.
Gjatë luftërave me anzhuinët e Napolit (1273-1281), i pari i derës së Muzakajve, Gjoni I Muzaka, u shqua si një ndër krerët kryesorë të qëndresës. I zënë rob gjatë një beteje, në tetor të vitit 1279, Gjoni u burgos në kështjellën e Brindizit bashkë me tre bashkëpunëtorët e tij, Dhimitër Zogun dhe Kasnec e Guljelm Blenishtin. Por, nën presionin e krerëve shqiptarë, mbreti Karli I Anzhu u detyrua ta lironte atë vitin tjetër, kundrejt premtimit se « nuk do të fliste e nuk do të vepronte më kundër tij.
Në fund të shek. XIII, duke përfituar nga marrëdhëniet e tyre me pushtetin qendror bizantin, Muzakajt mundën të siguronin prona të shumta në krahinat fqinje të Tomoricës, Skraparit, Këlcyrës e Beratit në perëndim dhe në ultësirën e Korçës në lindje. Atë kohë Muzakajt afrohen me anzhuinët, që vazhdonin të mbanin Durrësin, dhe nëpërmjet tyre me Papatin, i cili ishte vënë në krye të koalicionit të fuqive evropiane e ballkanike kundër mbretërisë serbe. Në vitin 1319 papa Johanit XXII i njoftuan gatishmërinë e tyre për t’iu bashkuar frontit antiserb shumë fisnikë shqiptarë, mes të cilëve edhe tre vëllezërit Muzakaj, zotër në Këlcyrë. Qëndresa e organizuar nga bujarët Muzaka kundër ekspansionit të serbëve në trevat shqiptare, ende nën sundimin bizantin, u vlerësua edhe nga perandorët e Bizantit, të cilët i shpërblyen ata me pronia të reja e me tituj fisnikërie. Dikur para vitit 1335, i pari i Muzakajve, Andrea II, mori titullin e lartë despot, i cili vinte i dyti, pas atij të perandorit, në shkallën e hierarkisë bizantine. Ndërkohë, pinjollë të Muzakajve vazhduan të qëndronin në poste të rëndësishme në Konstandinopojë, si epistrati Muzaka në vitet 1320.
Krijuesi i një principate të vërtetë të kësaj familjeje ishte pikërisht despot Andrea II Muzaka (1335-1372). Nën drejtimin e tij, Muzakajt u vunë në krye të lëvizjeve antibizantine të viteve 1335-1341, që përfshiu trevat shqiptare jugore. Me atë rast, despot Muzaka lidhi edhe një aleancë me anzhuinët e Napolit. Në paktet e nënshkruara në Durrës më 30 dhjetor 1336 me Luigj Anzhunë, nip i mbretit Robert, Andrea II Muzaka njohu për kryezot mbretin e Napolit, i cili nga ana e tij i konfirmoi fisnikut shqiptar pronat, titujt e gradat e dhuruara nga perandorët e Bizantit. Si peng të besnikërisë ndaj sovranit anzhuin, Andrea II Muzaka duhej të linte në Durrës, pranë përfaqësuesit të mbretit të Napolit, njërin prej djemve të tij.
Shtypja e kryengritjeve antibizantine të jugut më 1336 u shoqërua me shpronësimin dhe me dëbimin e mjaft fisnikëve të familjes Muzakaj, të cilët u strehuan në Greqi, posaçërisht në Peloponez. Edhe në kohën e pushtimit serb të Stefan Dushanit (1345-1355) Muzakajt ishin frymëzuesit e qëndresës dhe ishin vazhdimisht në luftë me qeveritarin sllav të zonës së Beratit e të Vlorës, despotin Ivan Komnen Asenin. Aty nga viti 1350 Andrea II Muzaka mori Beratin, duke e detyruar qeveritarin e Stefan Dushanit ta zhvendoste selinë e vet në Kaninë. Pushteti i Muzakajve u shtri ndërkohë në Myzeqe, që e mori këtë emër pikërisht prej tyre (Muzakia=vendi i Muzakajve). Ndikimi i Muzakëve u bë i ndjeshëm edhe në qytetin e Durrësit, ku despot Andrea zotëronte pasuri të patundshme dhe ku marrëveshja e vitit 1336 me anzhuinët e lejonte të qëndronte dhe të lëvizte lirisht në atë qytet.
Pas vdekjes së car Dushanit dhe shthurjes së Perandorisë Serbe, despot Andrea II Muzaka i zgjeroi më tej kufijtë e zotërimeve të tij në drejtim të zonës së Korçës e Devollit, duke dëbuar prej andej sundimtarët serbë të vendosur rishtazi. Nga fundi i viteve 60 ai aneksoi zotërimet e zotit të Karavastasë, sebastokratorit Vlash Matrënga, pushtoi kështjellën e rëndësishme të Bregut, doli mbi Shkumbin e mori tokat e Gosës e të Garunjës, duke u ballafaquar drejtpërsëdrejti me princin e fuqishëm të Arbrit, Karl Topinë. Po në atë kohë Andrea II Muzaka mori Vlorën e Kaninën nga duart e sebastit Aleksandër, që sundonte aty pas vdekjes së despotit Ivan Komnen.
Megjithatë, despot Muzaka shumë shpejt ia kaloi në formë paje këto dy qytete vëllait të vogël të Balshajve, Balshës II, pas martesës së këtij me vajzën e tij, Komitën. Siç duket, në bazë të aleancës midis këtyre dy familjeve fisnike shqiptare qëndronte rivaliteti i tyre i përbashkët me Topiajt e veçanërisht me sundimtarin serb Vukashin, atë kohë zot i Kosovës e i gjithë Maqedonisë Perëndimore, deri në Kostur. Pikërisht me ndihmën e Balshajve, despot Andrea II Muzaka theu më 1370 pranë Kosturit ushtrinë e krajl Vukashinit. Kjo fitore u përshëndet edhe nga perandori i Bizantit, Johani V Paleologu, i cili me këtë rast i konfirmoi Andrea II Muzakës titullin e despotit, duke i dhuruar fronin bashkë me shenjën përkatëse dalluese, shqiponjën me dy krerë e me yll në mes. Kjo zëvendësoi emblemën e hershme të Muzakajve, e cila paraqiste një burim që shpërthente nga toka duke u ndarë më dysh.
Bashkë me konfirmimin e titullit despot, perandor Johani V Paleologu i kaloi Andrea II Muzakës edhe të drejtat mbi Kosturin.
Ndonjë vit më vonë, me ndihmën e Balshajve e të bujarëve të tjerë shqiptarë, despot Andrea i rrëmbeu Mark Krajleviçit, të birit të Vukashinit, qytetin e Kosturit. Në këtë mënyrë, në fund të jetës së tij, despoti plak, Andrea II Muzaka, kishte përfshirë në principatën e tij Myzeqenë, Beratin, Tomoricën, Skraparin, Këlcyrën, Përmetin, Oparin, Devollin, Kolonjën e Kosturin. Megjithatë, në krahun perëndimor të zotërimeve të Muzakajve, ndihej fort hegjemonia e Balshëve të fuqishëm, të cilët nga Vlora e Kanina ushtronin ndikim të madh në zonat përreth, deri në Berat, siç e dëshmon edhe mbishkrimi i të ashtuquajturit « Epitaf i Glavinicës h i vitit 1372. Aty nga viti 1374, Muzakajt ishin detyruar të tërhiqeshin edhe nga tokat që kishin zënë para pak vjetësh përtej Shkumbinit, si dhe nga kështjella e nga tregu i Bregut, në derdhje të Shkumbinit. Këto vende i kaluan rivalit të tyre, princit Karl Topia.
Vdekja e despot Andrea II Muzakës menjëherë pas marrjes së Kosturit (ai u varros në kishën e Shën Ndoit në Durrës) ndikoi gjithashtu në dobësimin e zotërimit të Muzakajve. Ky u nda midis tre bijve të tij: Gjonit, Teodorit e Stojës. I pari trashëgoi zotërimet stërgjyshore të familjes, i dyti Beratin e zonën e Myzeqesë, kurse i treti viset nga Devolli në Kostur. Shumë shpejt, në vitin 1375, Stojë Muzakës iu desh të përballonte një sulm të Mark Krajleviçit, i cili me një ushtri mercenare osmane u përpoq pa sukses të rimerrte Kosturin. Deri në pushtimin përfundimtar nga osmanët, më 1385, qyteti mbeti në duar të Muzakajve, siç e vërteton edhe një mbishkrim ktitorial në kishën e Shën Thanasit, të ngritur më 1382 nga vëllezërit Stojë e Teodor Muzaka. Stoja vdiq në vitin 1384, kurse vëllai i dytë, Teodori, mbeti i vrarë në betejën e Fushë-Dardanisë, më 1389, ku kishte shkuar me forca të shumta bashkë me fisnikë të tjerë shqiptarë. Vëllai i madh Gjini, pasi kishte kaluar mjaft vjet në burgun e Kaninës, ku e kishte mbyllur i kunati, Balsha II, vdiq edhe ai para vitit 1390 në një çast rrëmuje e shthurrjeje të principatës. Osmanët tashmë shfaqeshin rregullisht në zotërimet e tyre dhe në zonën e Korçës ata ishin bërë zotër realë të vendit. Zotërimet e Muzakajve u rrudhën kryesisht në viset malore. Mjaft pinjollë të tyre, si djali i madh i Gjinit, Andrea, ishin vendosur në Durrës ku ishin vënë në shërbim të Venedikut.
Periudha e shkurtër e rimëkëmbjes së zotërimit të Muzakajve pas disfatës së osmanëve në betejën e Ankarasë (1402) lidhet me emrin e Teodorit III Muzaka, djalit të Andresë. Ky për disa vjet arriti ta shtrijë përsëri zotërimin e Muzakajve në fushën e Myzeqesë, duke ringjallur për këtë konfliktin e vjetër me Topiajt, posaçërisht me kontin Niketë Topia, i cili gjatë një përpjekjeje më 1412 ra rob i Muzakës.
Me rifillimin e sulmeve osmane zotërimi i Muzakajve u prek rëndë. Më 1417, njëherësh me Vlorën, ra edhe Berati. Teodor Muzaka u kthye nga ajo kohë në vasal të sulltanit dhe pasardhësit e tij me përkrahjen e osmanëve apo të Venedikut, mbajtën një minimum të principatës së dikurshme derisa pas rënies së Shkodrës, më 1478, i fundi i Muzakajve të krishterë, Gjon Muzaka, autori i njohur i Gjenealogjisë së shtëpisë Muzaka (1510), e la vendin dhe u vendos në Mbretërinë e Napolit.